2020年5月14日國家藥監(jiān)局發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》，
接著，2020年6月1日國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）又發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南 （征求意見稿）》，
2020年10月21日藥審中心組織制定了《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》，
這意味著化藥注射劑仿制藥一致性評價正式拉開序幕，包裝密封性驗證作為一致性評價中的主要技術(shù)要求之一. 
 
附件
化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）
 
一、概述
包裝系統(tǒng)是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件。本技術(shù)指南主要適用于化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)。注射劑的包裝系統(tǒng)應(yīng)能保持產(chǎn)品內(nèi)容物完整，同時防止微生物侵入。
包裝系統(tǒng)密封性（package integrity），又稱容器密封完整性（container–closure integrity），是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝系統(tǒng)密封性檢查（package integrity test），或稱為容器密封完整性檢查（container–closure integrity test, CCIT），是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。
本技術(shù)指南主要參考國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)起草制訂，重點對注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查方法的選擇和驗證進行闡述，旨在促進現(xiàn)階段化學(xué)藥品注射劑的研究和評價工作的開展。
本技術(shù)指南的起草是基于對該問題的當(dāng)前認知，隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本技術(shù)指南將不斷修訂并完善。

二、總體考慮
注射劑包裝系統(tǒng)的泄漏類型主要包括：1）微生物的侵入；2）藥品逸出或外部液體/固體的侵入；3）頂空氣體含量改變，例如，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進入。
注射劑包裝系統(tǒng)密封性質(zhì)量要求可分為：1）需維持無菌和產(chǎn)品組分含量，無需維持頂空氣體；2）需維持無菌、產(chǎn)品組分含量和頂空氣體；3）要求維持無菌的多劑量包裝，即包裝被打開后，防止藥品使用過程中微生物侵入和藥品的泄漏。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點開展注射劑包裝系統(tǒng)密封性的相關(guān)研究。
注射劑包裝系統(tǒng)密封性符合要求，通常是指包裝系統(tǒng)已經(jīng)通過或能夠通過微生物挑戰(zhàn)測試。廣泛意義指不存在任何影響藥品質(zhì)量的泄漏?；诳茖W(xué)研究和風(fēng)險評估，應(yīng)考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境等確定最大允許泄漏限度。如果一個包裝系統(tǒng)的泄漏不超過其最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL，附件），則認為該包裝系統(tǒng)密封性良好。
包裝系統(tǒng)密封性研究開始于產(chǎn)品的開發(fā)階段，并持續(xù)貫穿整個產(chǎn)品生命周期。（1）在產(chǎn)品開發(fā)初期應(yīng)進行包裝密封系統(tǒng)設(shè)計選擇和質(zhì)量控制，包括包裝組件系統(tǒng)來源、物理指標(biāo)、部件尺寸、匹配性等；（2）產(chǎn)品工藝的開發(fā)，注意對與密封性相關(guān)的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)進行研究和控制；（3）密封性檢查方法的開發(fā)和驗證，關(guān)注方法選擇及靈敏度，方法需進行合理驗證；（4）穩(wěn)定性初期和末期外其他時間點可采用包裝系統(tǒng)密封性測試作為無菌檢查的替代；（5）商業(yè)化生產(chǎn)中建立包裝系統(tǒng)密封性的檢查和控制措施，注意收集和積累泄漏和密封性測試數(shù)據(jù)，有益于發(fā)現(xiàn)和規(guī)避損害包裝密封性的操作偏離；（6）藥品上市后變更可能影響包裝密封性時，應(yīng)考慮對其包裝系統(tǒng)密封性進行再評估和再驗證。

三、包裝系統(tǒng)密封性研究驗證及生命周期的管理
1、包裝密封系統(tǒng)的設(shè)計選擇
產(chǎn)品包裝的設(shè)計選擇應(yīng)基于注射劑的質(zhì)量需求（如產(chǎn)品的無菌性和頂空氣體的維持），考慮產(chǎn)品內(nèi)容物、生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性需求、儲存和分發(fā)環(huán)境、產(chǎn)品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，并建立嚴格的物理指標(biāo)，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標(biāo)準(zhǔn)。
2、產(chǎn)品工藝開發(fā)及驗證
產(chǎn)品工藝開發(fā)階段需關(guān)注影響包裝密封性的關(guān)鍵因素，如關(guān)鍵步驟、工藝條件、生產(chǎn)線及該包裝系統(tǒng)的歷史經(jīng)驗。
注射劑包裝系統(tǒng)的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，為提供在最嚴格條件下密封完整性的證據(jù)，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產(chǎn)。檢測樣品應(yīng)包括模擬最差工藝條件下生產(chǎn)的樣品，還要考慮產(chǎn)品的儲運、使用等對包裝系統(tǒng)密封性的影響。包裝開發(fā)和后續(xù)驗證的目的是保證采用可靠的工藝，在規(guī)定的運行參數(shù)下，持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量可靠、包裝符合要求的產(chǎn)品。
3、包裝密封性檢查方法的選擇
包裝密封性檢查應(yīng)考慮包裝的類型、預(yù)期控制要求，根據(jù)藥品自身特點、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段，結(jié)合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風(fēng)險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。
密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考：

^a參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則給出了氣體泄漏率和相對應(yīng)的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù)，對應(yīng)關(guān)系在理論上是大致相當(dāng)，而非絕對。具體數(shù)值會隨產(chǎn)品包裝、檢測儀器、檢測方法參數(shù)和測試樣品制備等不同而變化。
氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系

密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關(guān)注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時間等。
4、包裝密封性檢查方法驗證
密封性檢查方法需進行適當(dāng)?shù)姆椒▽W(xué)驗證。重點關(guān)注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風(fēng)險與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關(guān)系，進而明確檢測方法的檢出能力。通過挑戰(zhàn)性重復(fù)測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度。
方法驗證需設(shè)立陰性及陽性對照樣品。陰性對照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對照系指采用激光打孔、微管/毛細管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測方法（如微生物挑戰(zhàn)法、色水法等）驗證時，采用多個不同孔隙尺寸的陽性對照樣品，對明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關(guān)系尤為重要。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產(chǎn)品的典型方式進行組裝。
用于驗證的包裝樣品批次和數(shù)量主要基于包裝產(chǎn)品的復(fù)雜性、產(chǎn)品的質(zhì)量需求和生產(chǎn)商之前的經(jīng)驗積累，根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果制定。
5、穩(wěn)定性考察的密封性要求
注射劑穩(wěn)定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用包裝系統(tǒng)密封性檢查替代。采用的密封性檢查方法應(yīng)進行方法學(xué)驗證。
6、擬定生產(chǎn)階段的密封性檢查
擬定生產(chǎn)階段的密封性檢查應(yīng)采用經(jīng)過驗證的測試方法。
保證包裝系統(tǒng)密封性主要取決于良好的產(chǎn)品設(shè)計（包裝的選擇）及產(chǎn)品生產(chǎn)過程的控制，而不僅僅依靠在線性能測試或最終產(chǎn)品的檢驗，因為并非所有的包裝系統(tǒng)密封性缺陷都能夠被輕易檢測到。
基于風(fēng)險評估，以及產(chǎn)品開發(fā)、驗證、生產(chǎn)階段積累的包裝密封性數(shù)據(jù)，開展商業(yè)化生產(chǎn)密封性檢查。熔封的產(chǎn)品（如玻璃或塑料安瓿等）應(yīng)當(dāng)作100%的密封性檢測，其他包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進行抽樣檢查。對于大容量軟袋包裝等風(fēng)險較高的產(chǎn)品，建議在工藝驗證中增加一定樣品量的密封性檢查，確認擬定的包裝材料、生產(chǎn)工藝的可行性；在商業(yè)化生產(chǎn)中科學(xué)制定取樣計劃，增加取樣數(shù)量和頻次；具備條件的進行100%密封性檢查。
7、藥品上市后的變更研究
當(dāng)包裝設(shè)計、包裝材料和/或生產(chǎn)工藝條件等變更可能影響包裝密封性時，應(yīng)考慮對產(chǎn)品包裝系統(tǒng)密封性進行再評估和再驗證。

四、附件
最大允許泄漏限度
最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL）是指產(chǎn)品允許的最大泄漏率或泄漏尺寸，即在這個泄漏率或泄漏尺寸下，不存在任何影響產(chǎn)品安全性和質(zhì)量的泄漏風(fēng)險，可保證產(chǎn)品在貨架期內(nèi)及使用過程中符合相應(yīng)的理化及微生物質(zhì)量要求。
確定包裝系統(tǒng)的最大允許泄漏限度通?；诳茖W(xué)和風(fēng)險，應(yīng)綜合考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境。有研究表明，剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙，液體泄漏的風(fēng)險很??；而直徑約為0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風(fēng)險。對于無需維持頂空氣體的剛性包裝，可采用6×10^-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值，相當(dāng)于直徑介于0.1~0.3μm的孔隙，選擇這個保守的最大允許泄漏限度可確保較低風(fēng)險的微生物侵入或液體泄漏，可不進行用于表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體侵入挑戰(zhàn)研究。

五、參考文獻
1. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》（2020年第2號）
2. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）
3. 《藥品GMP指南 無菌藥品》中國醫(yī)藥科技出版社, 2011.
4.《藥品生產(chǎn)驗證指南》化學(xué)工業(yè)出版社, 2003.
5. USP